在前期研究基础上，2024 年课题组持续围绕纳米放疗增敏及纳米放疗防护剂开展深入探究，取得了一些阶段性进展。本年度共发表 13 篇学术论文，其中有 10 篇论文的影响因子（IF）大于 10。这些论文发表在多个不同的学术期刊上，包括在Nano Today 4 篇；在ACS Appl. Mater. Interfaces发表 1 篇；在Nature Nanotechnology发表 1 篇，这是我们课题组在Nature 子刊的零的突破，也是纳米放疗增敏剂在Nature 子刊的首次报道；在CEJ（ChemicalEngineering Journal）发表 3 篇；在CoordinationChemistry Reviews发表 1 篇，这也是课题组在这个期刊的首篇文章；Advanced Materials发表 1 篇。这些成果希望能为纳米放疗领域的研究提供一些有价值的参考，助力该领域进一步发展。

1.纳米放疗增敏

1.1Acuproptosis nanocapsule for cancer radiotherapy.(Nature Nanotechnology 2024,DOI: 10.1038/s41565-024-01784-1‍.)

放疗后持续存在的残留肿瘤通常会产生获得性辐射耐药性，增加复发和转移的风险，同时为再次照射提供障碍。使用来自患者和实验小鼠的样本，我们发现FDX1和LIAS是铜死亡(cuproptosis)的关键调节因子，在放疗后的残留肿瘤中上调，从而增加了对铜死亡(cuproptosis)的敏感性。因此，我们提出了一种专注于铜质沉积的新型放射增敏策略，使用含铜纳米胶囊样多金属氧酸盐作为范例。在初步演示中，我们表明纳米胶囊在暴露于电离辐射时以受控方式释放铜离子。

此外，即使在临床相关的辐射剂量下，辐射触发的铜死亡(cuproptosis)也克服了获得性辐射耐药性，并激活了强大的远隔效应，在放射抗性和再照射肿瘤模型中的治愈率均为40%。总的来说，靶向铜死亡(cuproptosis)是解决获得性辐射耐药性的令人信服的策略，优化放疗的局部抗肿瘤效果，同时激活全身抗肿瘤免疫。

论文第一作者为高能物理所研究生廖友和王冬梅，中国科学院高能物理研究所谷战军研究员和北京协和医院放疗科晏俊芳教授为共同通讯作者。

1.2Lipiodol emulsion as a dual chemoradiation-sensitizerfor pancreatic cancer treatment.( Journal of Controlled Release.2024,DOI: 10.1016/j.jconrel.2024.08.020.)

胰腺导管腺癌（PDAC）的生存率低且治疗选择有限。同步放化疗被认为有利于改善肿瘤控制，但肿瘤部位的药物生物利用度低和周围健康器官的低辐射耐受性极大地限制了其有效性。Lipiodol是一种用于临床经动脉化疗栓塞的天然药物载体，由于其高 Z 元素碘组成，已显示出作为放射增敏剂的潜力。因此，本研究旨在将碘醇重新用作增敏剂，以同时增强PDAC的化疗和放疗。为此，使用临床批准的表面活性剂设计了载有吉西他滨的稳定碘醇乳剂（IOE）。在体内水平，IOE显示出比现有纳米放射增敏剂更好的放射治疗效果，并且比游离药物具有更高的药物生物利用度，导致显着的肿瘤抑制和同步放化疗下的存活率提高。这可能是由于IOE在PDAC实体瘤中的持续释放、均匀的空间分布和长期保留能力。此外，为了更好地了解载药IOE 的功能机制，进行了体外研究以揭示 ROS和 DNA损伤相关的治疗途径。最后，全面的毒性评估也证明了制备的 IOE 具有良好的生物相容性和安全性。这项研究为同步放化疗提供了一种临床上可行的致敏剂，并具有在临床上进行其他类型的癌症治疗的潜力。

中科院高能物理研究所朱双博士、顾铖璐研究生和山西医科大学第一医院高龙为共同第一作者，中国科学院高能物理研究所谷战军研究员为通讯作者。

1.3Clinically used lipiodol as an effectiveradioenhancer. (Nano Today. 2024 DOI:10.1016/j.nantod.2024.102279.)

基于高原子序数（Z）元素的放射增敏剂在增强放射治疗效果方面已被广泛报道，而其有限的肿瘤分布和长期安全性是临床上的主要限制。在这项研究中，我们提出了临床上使用的碘醇（一种高碘浓度的液体放射显像剂）作为潜在的放射增敏剂。与临床批准的高Z纳米放射增敏剂HfO相比₂，碘醇乳剂在放射治疗后在体内水平显示出更好的肿瘤空间分布和肿瘤抑制能力。除了原发性肿瘤外，碘醇乳剂还表现出有效的靶向性和对放射治疗对淋巴结转移的抑制作用。此外，体外机制研究表明，无论癌症类型如何，Lipiodol通过产生额外的活性氧来引起DNA损伤和细胞死亡，从而增强放射治疗效果。最后，毒性评估证明了Lipiodol在实际医疗应用中的安全性。本报告提供了科学证据，支持具有百年历史的Lipiodol作为一种有效的液体放射增敏剂，为临床实施做好准备。

高能物理所研究生廖友和朱双博士为共同第一作者，中国科学院高能物理研究所谷战军研究员为通讯作者。

1.4Preparation of water-soluble tantalumnanoparticles and their radiosensitization application. （Tungsten 2024. DOI:10.1007/s42864-024-00279-9）

利用高剂量电离辐射杀死肿瘤细胞的放射治疗（RT）是一种常见的癌症治疗方法。然而，RT的有效性受到肿瘤周围正常组织的耐受性的限制。使用基于高原子数 （Z）元素的放射增敏剂来增加肿瘤细胞内的能量沉积可以实现更好的癌症杀伤。钽纳米颗粒（Ta NPs）表现出良好的放射治疗增敏效果。然而，实现TaNPs的水溶性具有挑战性。本研究报道了一种获得六偏磷酸钠（SHMP） 修饰的TaNPs用于放射治疗增敏应用的机械化学方法。结果表明，SHMP改性的TaNPs的水溶性显著提高。它们的生物相容性和放射增敏能力也在细胞和动物水平上得到了验证。

第一作者为山东科技大学张旺和中科院高能所杜双龙，中科院高能所朱双博士、董兴华博士和山东科技大学苏春建教授为共同通讯作者。

1.5ManipulatingRadiation-Sensitive Z-DNA Conformation for Enhanced Radiotherapy（Adv.Mater.，2024，DOI：10.1002/adma.202313991）

DNA双链断裂（DSBs）的产生量很大程度上决定了放疗效果。然而，提高肿瘤DNA 的固有放射敏感性以促进辐射诱导的DSBs仍是一个挑战。通过理论和实验模型，研究发现了Z- DNA构象对放射敏感性的影响，Z-DNA构象比其他DNA构象能产生更多的DSBs，但此前这一影响未被充分探索。据此，提出了一种聚焦于诱导Z- DNA构象的放射增敏策略，利用负载 Z- DNA诱导剂CBL0137的CBL@HfO₂纳米胶囊来实现。中空介孔HfO₂（HM- HfO₂）作为载体和能量沉积剂，促进 Z - DNA 断裂。该纳米胶囊是一种智能DSBs 加速器，可在辐射刺激下触发其放射增敏作用。令人印象深刻的是，CBL@HfO₂促进B- Z DNA 构象转变，使DSBs增加的幅度比单独照射强约三倍，显著抑制肿瘤生长，治愈率达到 30%。该方法通过提高DNA的固有放射敏感性来增加DSBs，开启了放疗中操控Z- DNA构象的新时代。

论文第一作者为高能物理所王东梅博士、廖友博士，通讯作者是川北医学院侯令密医生、高能物理所谷战军研究员和孙宝云研究员。

2.纳米放疗防护剂

2.1Atransdermal fullerenol emulsion-mediated angiogenesismitigatesradiation -induced skin injury. (Chemical Engineering Journal 2024,500, 157227）

头颈部组织的稳健血液灌注是一个关键的生理特征，然而，放射治疗导致的组织损伤主要源于细胞凋亡和微血管损伤。因此，头颈癌的放射治疗常常导致显著的组织损伤，严重影响患者的生活质量。目前大多数放射保护剂通过调节氧化应激和炎症反应来预防和减轻放射引起的损伤，但它们在保护微血管损伤方面的效果仍然有限。在此，我们设计了一种富勒烯乳液的经皮给药系统，采用局部应用的方法，旨在减轻细胞凋亡和微血管损伤。动物实验表明，该系统具有强大的抗氧化能力，可以减轻血管内皮细胞损伤，同时促进血管内皮生长因子的上调，以促进血管生成、改善组织灌注、对头颈部皮肤提供放射保护，并最终减少皮肤损伤。通过体外细胞实验，我们阐明了富勒烯对血管内皮细胞的保护和增殖作用的机制。本研究为减轻头颈部放射引起的损伤提供了一种潜在策略。

川北医学院硕士研究生彭海军、江海洋为共同第一作者，中科院高能所谷战军研究员和川北医学院附属医院胡厚祥教授为共同通讯作者。

2.2 A Promising Approach for Protectingagainst Radiation-Induced Skin Iniury.（ACS Appl. Mater. Interfaces 2024 DOI:10.1021/acsami.4c05416.）

放疗常常会对健康组织造成损伤，尤其是放射性皮肤损伤（RISI），这影响到大多数接受放疗的患者。目前有效的RISI治疗方法仍然匮乏。本研究聚焦于RISI的发病机制，主要涉及氧化应激。辐射过程中过量的活性氧（ROS）生成会损伤生物大分子，触发氧化应激和炎症。为了解决这一问题，研究探索了具有优良抗氧化活性的天然生物相容性硫化合物——麦角硫氨酸（EGT）作为潜在的放射保护剂。通过利用其在皮肤组织中的特异性运输和吸收，以及有效而稳定地清除辐射引起的“ROS风暴”，EGT与透明质酸钠（NaHA）结合，开发出一种新型的针对皮肤的放射保护敷料。该EGT–NaHA敷料在体外和体内均显示出有效的清除自由基和减少氧化应激的能力，从而减少细胞凋亡和炎症。这些结果表明EGT对RISI具有保护作用，对放射保护领域的研究和开发具有深远的意义。

中科院高能所研究生田心怡为第一作者，高能物理所博士赵茂如和中科院高能所谷战军研究员为共同通讯作者。

2.3Fullerenol mitigatesischemia/reperfusion-induced kidney injury（Chemical Engineering Journal，2024，DOI：10.1016/j.cej.2024.150127）

肾缺血再灌注损伤（RIRI）是急性肾损伤（AKI）的主要原因，预后较差。目前AKI 的治疗手段存在局限，开发新疗法十分必要。活性氧（ROS）在 RIRI 诱导的AKI 发病机制中起关键作用，具有 ROS 淬灭特性的富勒醇或许有治疗RIRI 诱导的 AKI 的潜力。本研究首次探究富勒醇纳米颗粒对 RIRI 的潜在保护作用。细胞实验中，富勒醇可通过清除 ROS、抑制细胞凋亡，有效减轻缺氧复氧诱导的 HK - 2 细胞损伤。动物实验中，富勒醇进入体内后迅速分布到肝脏和肾脏，部分经尿液缓慢排出。在肾脏积累的富勒醇通过抑制促凋亡蛋白、促进抗凋亡蛋白表达，减轻缺血再灌注诱导的肾损伤。这些发现表明富勒醇纳米颗粒有作为预防和治疗 RIRI 药物的潜力。

2.4 Fullerenol-mediated vascular regenerationand radioprotection: A strategy for tissue recovery post-radiation（Nano Today，2024，DOI：10.1016/j.nantod.2024.102339）

放射治疗在对抗恶性肿瘤中至关重要，但它对微血管系统的损伤会严重影响患者康复和预后。尽管目前的辐射防护措施能减轻自由基对靶器官的损伤，但在保护周围微血管方面存在不足。本研究首次利用基质胶栓塞血管生成模型，探究水溶性富勒烯衍生物富勒醇在微血管辐射防护中的应用，旨在有效保护和修复放射治疗过程中的微血管系统，减少对健康组织的不良影响。研究结果表明，富勒醇不仅能高效清除自由基，减少辐射诱导的损伤，还能促进内皮细胞增殖，有助于受损微血管和周围组织的修复。此外，研究发现富勒醇可抑制 Caspase - 3，激活 PI3K/AKT（磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B）增殖代谢途径及其下游蛋白，如 eNOS 和 VEGF（内皮型一氧化氮合酶 / 血管内皮生长因子），减少内皮细胞凋亡，维持血管增殖和血管生成潜力。该研究为微血管辐射防护提供了新选择，为放射治疗损伤组织的修复提供了新见解。

3.文献计量学

3.1Natural dietary ROSscavenger-based nanomaterials for ROS-related chronic disease prevention andtreatment（Chemical Engineering Journal，2024，DOI：10.1016/j.cej.2024.151756）

越来越多证据表明，活性氧（ROS）与动脉粥样硬化、类风湿关节炎等多种慢性疾病的进展密切相关，体内过度表达的 ROS 会引发长期氧化应激，易演变为组织慢性损伤。因此，开发 ROS 清除剂来预防和治疗 ROS 相关慢性疾病意义重大。在众多已开发或发现的 ROS 清除剂中，存在于食物中的天然膳食 ROS 清除剂，如姜黄素、维生素 C等备受关注，因其天然存在，且很多已用于医药和保健品领域。但部分天然膳食 ROS 清除剂存在固有缺陷，如体内不稳定或代谢过快，极大限制了它们的生物利用度和实际应用。近期研究发现，将膳食 ROS 清除剂纳米化可有效提高其生物利用度，改善对 ROS相关慢性疾病的治疗效果。然而，目前对基于膳食 ROS 清除剂的纳米材料用于防治ROS相关慢性疾病的系统总结较少。本文试图对此进行综述，激发相关研究热情。文中首先介绍日常生活中常见的膳食 ROS清除剂类型、主要膳食来源、生物活性、在慢性疾病中的应用及代表性 ROS 清除机制；其次讨论基于纳米化提高膳食 ROS 清除剂生物利用度的一般策略；然后系统总结基于膳食 ROS 清除剂的纳米材料在各类ROS 相关慢性疾病中的应用及优化设计；最后指出该领域面临的挑战和未来展望。

论文第一作者为成都大学谢佳妮教授，通讯作者是高能物理所谷战军研究员。

3.2 Advances in bismuth utilization forbiomedical applications – From a bibliometric perspective（Coordination Chemistry Reviews，2024，DOI：10.1016/j.ccr.2024.215988）

本研究回顾了过去二十年铋在生物医学领域日益广泛的应用。通过文献计量分析，揭示了铋在生物医学领域的研究趋势，包括出版物增长情况、主要贡献国家 / 机构以及共现关键词等。进一步探究发现，铋在生物医学领域的突出应用包括生物传感、癌症成像/治疗、抗菌处理、辐射防护和组织工程等。本综述强调了目前在开发铋基生物材料方面的优化工作，以及改进功能化策略以拓宽其在生物医学领域潜在应用的努力。总体而言，该综述为进一步推动铋在生物医学领域的发展提供了最新进展和前景展望。

论文第一作者为高能物理所顾铖璐，通讯作者是高能物理所朱双博士、谷战军研究员。

4.纳米催化离子疗法治疗龋齿

4.1Stimuli-responsivegraphdiyne silver nanozymes for catalytic ion therapy of dental caries throughtargeted biofilms removal and remineralization（Nano Today，2024，DOI：10.1016/j.nantod.2024.102204）

临床机械去污和冲洗剂在预防顽固性生物膜诱导的龋齿方面效果并不稳定，尤其是当生物膜已导致牙齿脱矿时。构建具有更高催化活性、用于去除菌斑生物膜和促进再矿化的刺激响应性纳米催化剂颇具挑战。本研究采用 L - 半胱氨酸和石墨炔（GDY）驱动的配位还原策略，将低剂量的 Ag纳米颗粒 / Ag⁺锚定在 GDY 纳米片上，制备出 GDY/L - cys/Ag（GLA）纳米酶。随后，通过仿生方法将 GLA 封装在由明胶甲基丙烯酰和海藻酸钠组成的 GS软膏中，形成可生物降解且具有粘性的 GLA/GS。GLA 具有酸性菌斑生物膜激活的类过氧化物酶活性，对 H₂O₂的亲和力超过天然辣根过氧化物酶，能有效将低剂量 H₂O₂催化为高毒性的羟基自由基（・OH）。这种催化活性还能增强酸性菌斑生物膜触发的Ag⁺释放，产生额外的活性氧，通过催化和释放离子的协同作用抑制离体人牙上的菌斑生物膜。重要的是，GLA/GS 可作为交联丰富 Ca²⁺的模板成核位点，吸引唾液中的 PO₄³⁻，促使牙釉质上生长羟基磷灰石，促进快速再矿化。在体内啮齿动物模型中，由于这种安全的纳米催化离子疗法，GLA/GS + H₂O₂能有效预防龋齿，且不影响周围口腔组织。

论文第一作者为广州医科大学廖晶博士、首都师范大学张露丹博士，通讯作者是北京大学口腔医院王宇光教授、东北大学王强研究员、高能物理所尹文艳研究员和谷战军研究员。