Nano Letters: 铜死亡放疗增敏剂结合近距离放疗，攻克三阴性乳腺癌放疗抵抗难题

    近日，中国科学院高能物理研究所联合北京协和医学院团队，在克服三阴性乳腺癌放疗抵抗研究领域取得重要突破。研究开发出一种超小铜掺杂氧化铪纳米放疗增敏剂US‑HfO₂:Cu，将其与临床¹⁹²Ir近距离放疗（BT）相结合，借助铜死亡通路，实现放疗抵抗三阴性乳腺癌的局部杀伤，同时激活全身性抗肿瘤免疫，抑制肿瘤远处转移，为难治型三阴性乳腺癌提供全新转化治疗策略。

      三阴性乳腺癌恶性程度高，极易产生获得性放疗抵抗。反复照射会激活肿瘤细胞DNA损伤修复、抗氧化应激通路，造成放疗疗效下降；若单纯提升放射剂量，又会严重损伤周边正常组织。此外，放疗抵抗肿瘤还容易发生远处转移，临床缺少可同时解决局部耐药与远端转移的有效手段。铜死亡是近年新发现的程序性细胞死亡方式，为逆转放疗抵抗提供了全新靶点。氧化铪（HfO₂）是已经进入临床的高Z放疗增敏材料，具备优异的放射能量沉积能力。研究团队设想，在氧化铪晶格中掺杂铜元素，构建辐射响应型纳米材料，结合近距离放疗独特的剂量梯度优势，同步实现物理放疗增敏与铜死亡诱导。

      本研究采用一步热解工艺合成粒径约10 nm的超小铜掺杂氧化铪纳米颗粒，再经六偏磷酸钠（SHMP）表面改性，获得水溶性好、可瘤内注射的US‑HfO₂:Cu纳米制剂。不同于传统外照射，¹⁹²Ir近距离放疗拥有肿瘤内部高剂量、周边组织剂量快速跌落的剂量分布特征，可高效触发纳米颗粒释放铜离子，并将Cu²⁺还原为毒性Cu⁺。

      机制研究表明，US‑HfO₂:Cu联合近距离放疗发挥双重杀伤效应：一方面，高Z氧化铪内核增强局部辐射能量沉积，加重肿瘤细胞核DNA损伤；另一方面，放疗触发释放的铜离子造成肿瘤细胞铜过载，诱导线粒体严重损伤，激活铜死亡通路，下调FDX1、造成DLAT蛋白聚集，有效克服肿瘤放疗抵抗。线粒体损伤释放线粒体 DNA，激活 cGAS‑STING 天然免疫通路，诱导免疫原性细胞死亡，释放CRT、HMGB1等损伤相关分子模式，启动机体抗肿瘤免疫应答。

      在获得性放疗抵抗4T1R三阴性乳腺癌小鼠双侧荷瘤模型上，US‑HfO₂:Cu联合近距离放疗可高效抑制原发肿瘤生长，肿瘤生长抑制率达78.52%；更重要的是，局部治疗产生显著远隔效应，未照射的远端肿瘤生长被明显抑制，同时显著降低肺转移灶数量。免疫结果显示，该治疗方案促进树突状细胞成熟，大量招募CD4⁺、CD8⁺杀伤性T细胞浸润肿瘤病灶，体内干扰素‑β、干扰素‑γ等抗肿瘤细胞因子水平显著升高。全套生物安全性评价证实，该纳米制剂瘤内注射后，主要经粪便排泄，主要脏器未见明显病理损伤，近距离放疗陡峭的剂量梯度也保护了肿瘤周边正常皮肤、肌肉组织，具备良好的体内生物安全性。

     该工作创新地把临床转化前景明确的氧化铪纳米平台与铜死亡机制、临床近距离放疗技术三者结合。不同于普通外照射联合纳米增敏剂的思路，利用近距离放疗的独特辐射场实现铜离子的可控激活释放，实现物理增敏+铜死亡杀伤+全身免疫激活三位一体的治疗效果。研究人员表示，这项工作为放疗抵抗三阴性乳腺癌提供了新思路。该纳米增敏剂依托成熟的氧化铪材料体系，有较好的临床转化潜力，未来有望降低放疗给药剂量，减轻正常组织损伤，为难治、转移性三阴性乳腺癌的综合治疗开辟新方向。

该工作的第一作者为王雪博士，通讯作者为高能所谷战军研究员、孙宝云研究员和协和医院晏俊芳副教授。论文信息：Xue Wang et al., Brachytherapy Combined with Cuproptosis‑Inducing Radiosensitizer Overcomes Radioresistance in Triple‑Negative Breast Cancer, Nano Lett., 2026, 26, 10434‑10445.